与深圳先进院刘陈立,聊聊合成生物学的技术突破

??经纬科创汇合成生物学专场又与大家见面了，我们和DeepTech战略合作，邀请到了学界与业界的资深专家，以及行业投资人与创业者来进行交流。

本篇是我们合成生物学系列的第5篇文章，访谈对象是中科院深圳先进技术研究院副院长刘陈立，他不仅在学术上有很高造诣，也对产业界有深厚研究，是在深圳推动合成生物学的第一人。深圳于2018年启动筹建合成生物研究重大科技基础设施，项目设备总投资近10亿元，是合成生物领域全球首个大科学装置，为该领域在学术研究和转化应用上提供了工程化平台。

我们与刘陈立博士探讨了合成生物学在技术和产业发展层面，有哪些新进展？哪些是产业链的薄弱环节有待突破？深圳合成生物重大科技基础设施将产生什么影响？……如果你想更系统地了解合成生物学，请参考我们的往期文章：《用细菌生产一切，合成生物学的衰落与崛起》、《前沿技术探索：如何投资合成生物学》…… 以下，Enjoy：

合成生物学在产业发展层面的里程碑事件？最近有哪些重要的技术突破？合成生物学的当下与未来

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合成生物学在产业发展层面的里程碑事件？

经纬：您觉得最近3-5年，中国合成生物学领域最大的变化是什么？有没有什么里程碑事件是让您记忆犹新的？

刘陈立：从大环境来说，合成生物学从最开始大家不知道是什么，到逐渐出（学术）圈，大众也开始了解合成生物学并成为热点，是近五年的变化轨迹，整个领域的势能是往上走的。

这个学科很年轻，美国有二十多年历史，中国十多年，科技部从国家层面推动是从2009年的973计划开始。所以无论国内外，合成生物学都是新的领域，以年轻人为主。最近几年，有许多从国外实验室回来的华人科学家，也有很多国内的科学家自己开实验室，建独立的课题组，人才基数在迅速提高。

中国的政府政策从2009年开始非常重视，把合成生物与人工智能一起摆在了重要位置。在大国竞争中，目前合成生物学还没有分出差距，属于大家都齐头并进的状态，这也是很重要的机会，中国在很多科技领域都是跟随者，但在这个领域有机会去做引领者。

另外一个产业政策上的变化是，原来给合成生物学的定位更偏基础研究，但近五年来更加往产业发展的方向转移，也就是聚焦点从上游往下游转移，这是健康的表现。

在产业端，许多企业都开始把自己称为“合成生物学企业”，但之前不这么叫，不少人觉得这是追风口的表现。但我还是从积极和正面的角度去看，说明大家都愿意往这个方向发展，要更加包容和开放，而不是去刻意划分，这个是不是做合成生物学的，而是从合成生物学理念出发广义定义即可，它本身也是一个交叉的学科。

经纬：合成生物学也发展了一段时间，以前Amyris和Zymergen有很多尝试，当然也有不少失败案例。近年来合成生物学也有一些迭代，比如高通量、自动化的技术，或是计算酶学、DNA元件库等等，这些新进展有没有可能帮助合成生物学去突破原来的一些瓶颈？

刘陈立：非常重要的一点是，这个领域还需要时间。虽然之前发展很快，但快也有快的问题，需要慢下来，不能是很着急的预期。目前合成生物学的相关技术，实际上还在发展中，我觉得还没有到“爆”的时候。

另外很重要的一点是，要让更多实验室和企业，能够搭上前进的列车，这个列车指的是平台能力。Amyris、Ginkgo、Zymergen这三家，很有价值的一点是平台能力。中国要系统发展合成生物学的话，建设全面平台这一点并不能绕过去，但这也需要时间。

我们在深圳做的合成生物学重大基础设施平台，就是想把这个时间周期缩短，让大部分实验室和企业不用走重复的道路，我们会强调技术和平台的可及性。我们要去借鉴别人走过的路，而不是完全沿着原来的路再走一遍。

在合成生物学整个链条上的各个环节，大家要产生共识，互相配合，把分工做好，这也是类比生物医药领域的生态，比如产业链上有CRO、CMO、CDMO，分工非常清晰明确，大家共同促成最终药品的问世。合成生物学未来也应该朝这个方向去发展，有做服务的，有做定制的，还有做软件开发的等等。以及一些行业标准，这些都会相继出现，每个环节都会有领先的公司出现，这是中国合成生物学领域下一阶段的发展目标。

其中，投资的作用会更凸显，资本不只是简单赋能，而是一个陪伴成长的过程，资源配置和整合在合成生物学领域会更凸显。并且合成生物学是生物学和计算机科学交叉融合的领域，而很多资本之前是投IT方面的，这种交叉领域非常需要多方面的赋能，这些资本能起很重要的作用。

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最近有哪些重要的技术突破？

经纬：从技术角度来看，您觉得最近3年多的维度内，合成生物学有哪些里程碑式的技术突破？例如很多年前像CRISPR Cas9算是里程碑式的突破。

刘陈立：这里面涉及几个词：合成生物科学、合成生物技术、合成生物产业，因为科学（Science）和技术（technology），其实是不同的概念，应该分开。

当我们谈及合成生物学的时候，我们更多会从科学（Science）上来说，这也是最有魅力的地方。合成生物学与生物学的最大区别，就是研究范式的区别，生物学是自上而下，合成生物学则是自下而上。

自下而上最终要回答的问题就是生命本质的问题，合成生物技术会间接服务于这个目标，也就是能不能重新创造生命，这是人类目前没有实现的。我们现在已经知道，生命起源分为三个步骤，第一步是从无机物到小分子有机物——尿素，这一步德国已经做成了；第二步是从有机物到生物，这一步已经在中国科学院做的牛胰岛素上实现了；第三步就是从生物大分子到单细胞生命，这个人类还没有做成。

我认为合成生物学最前沿最重要的一个方向，就是怎么从没有生命的生物大分子，把它们组合在一起产生一个有生命的细胞。人类最基础的科学问题是“一黑、两暗、三起源”，第一个是黑洞，然后是暗物质、暗能量，以及生命起源、宇宙起源、地球起源。

要怎么回答生命起源的问题呢？现在所有合成生物学做的事情，都是在有生命的基础上做改造和编辑，还没有试过无生命的过程，比如把一堆蛋白放到膜里生命就出现了，可以自己去复制、繁殖、分裂，这个是还没有做成的。当合成生物学最终的目标是研究生命起源的时候，在这个过程中就会产生很多技术，比如需要能够不断自己复制的蛋白复制系统，这些技术本身也可以应用在其他生产领域。

到具体的技术层面，如果把标准门槛提得很高，我觉得最近还没有特别颠覆性的技术出现。那如果降低一点门槛，会有一些还不错的新发展，比Ron Milo把异养的大肠杆菌，变成自养的了；另外Steven benner把四个碱基变成八个碱基，是非常不错的进展；再比如有Wendell Lim对CAR-T的改造，Tal Danino改造细菌治疗肿瘤，这些肯定是医学合成生物学的重要方向，我自己实验室也是在做这方面工作。这些技术都在不断迭代进化。

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合成生物学的当下与未来

经纬：我感觉现在市场对合成生物学有些过热，其实依然有很多老问题没有得到解决。您觉得哪些方面的升级加速，会帮助合成生物学再上一个台阶？

刘陈立：目标是形成专业化分工，不是要一个公司把这个链条全部做完。Amyris、Ginkgo这些公司，DNA合成是有专门的Twist在做，而菌株的构建往往交给Ginkgo。专业化程度提高是成熟的表现。中国现在是因为没有更专业的分工，所以公司们才都需要自己去做。

但到下一个阶段，分工协作会成为更优选择，会出现各个环节的头部公司，来给行业提供服务，这样有利于提升总体效率。

我们在做的深圳合成生物大基础设施，未来会提高可及性，与各方更好地合作起来。还有政府的有效引导，比如形成一些专业化的产业区，让做类似的生物企业聚集在一起。资本也可做一些资源配置。合成生物学在未来需要做成一个生态，而不是孤立地看成一个个赛道或公司。

经纬：之前投资圈有一种分类，把一些用传统办法筛选菌株的合成生物学公司，归为第一代公司（例如凯赛华恒），把用计算机算法等自动化方法筛选菌株的，列为第二代公司（例如Zymergen、Ginkgo），他们可以更大规模和探索新菌株，这种观点会认为更大的前景在第二代公司，您怎么看？

刘陈立：这主要是针对生物制造，生物制造在合成生物学里面只是其中一个方向，其实合成生物学产业应该是多元化的，各个方向的企业都应该有，再去形成一个整体生态。

对于生物制造，这种划分有它的内生逻辑，怎么做出来的其实没那么值得关注，关键是做出来的产品是什么、到底创造了什么价值，这个才是最重要的。比如从深圳到广州我可以坐火车去，也可以开车去，这些都无所谓，最主要的是谁能更快、更安全地到达。

经纬：如果从全球领先这个标准来看，您觉得国内当下的各个产业环节，能不能满足需求？哪个环节迭代提升的空间更大？

刘陈立：这其实是合成生物的一大难点，因为领域太广。在生物制造方向，现在已经有一些企业了，最为健全。但在一些更新的赛道，产业配套就会很缺，在这里面就还是看公司，看谁能跑得出来，大家各显神通。还有就是人才，专业的人才储备也是有待解决的，很多公司招不到人，或者招到人并不好用。当然，这肯定也是发展过程中会经历的。

所以从两个方面来讲，从宏观角度一定要有耐心，合成生物学是未来，但什么时候来，要把预期放得远一些。从产业层面，是要建设生态，不仅仅是公司间的生态，要把产学研放到一起做生态，而且要有地域发展的理念，像美国的湾区，要把地理距离缩短，合成生物在刚开始非常需要密度依赖的生长，很多问题也会迎刃而解。

经纬：深圳建设的合成生物重大基础设施，在未来对全行业都能起到非常重要的作用。您是怎么把它一步步做起来的？克服了哪些重要

的困难？

刘陈立：大家形成共识这一点非常重要，只有形成共识之后才能形成合力。大家都看到了合成生物学的前景和目标，包括产业内部和外部，包括社会，这大大加快了推进速度，很多问题都是认知、预期不一致导致的困难。

深圳建合成生物重大基础设施，很重要一点是前面十几年，不管是科学界还是产业界，很多前辈都在呼吁，如果没有他们，是不会有现在的结果。

从深圳的角度来说，深圳能够接受创新事物，有自由宽松的环境。并且深圳一方面在计算机IT领域有很好的人才，同时在生物学研究层面也有比较好的补充，所以深圳本身是一个不错的选择。

另一方面，深圳是GDP高地，本身就有内生动力要去发展和创新。这些要素结合在一起，不仅是合成生物学领域，很多新探索在深圳都会得到很好的发展。